Hitit İmparatorluğu yıkıldıktan sonra kurulan Geç Hitit Krallığı sınırları içinde kalan bölge daha sonra sırasıyla Assur, Pers ve Büyük İskender’in egemenliğine girmiştir. İskender’in ölümünden sonra önce Seleukoslar, M.Ö. 66’da da Romalı Konsül Pompeius tarafından ele geçirilmiştir.

Roma ve Bizans devirlerinde önem kazanan kent, 704’te Araplarca ele geçirildiyse de 9. yüzyılda tekrar Bizans egemenliğini tanımıştır. 11. yüzyıl sonunda Selçukluların, 14. yüzyıl ortalarında da Memlukluların egemenliği görülmektedir.

Yavuz Sultan Selim’in Mısır Seferi sırasında Osmanlı topraklarına dahil olmuştur. 1833’te Mısır Valisi Mehmet Ali Paşa’nın işgaline uğrayan kent, 1840’ta Londra Antlaşması ile yeniden Osmanlı yönetimine girmiştir.

1867’de kurulan Adana vilayetinin merkezi olan Adana, I. Dünya Savaşı’nın ardından Fransızlar tarafından işgal edilmiştir. Fransızlar 5 Ocak 1922’de Adana İtilafnamesi hükümleri uyarınca kenti boşaltmışlardır.